(1R,2S)-(-)-麻黄碱是一种用途广泛的药物,也是合成(1S,2S)-(-)-伪麻黄碱的原料。为防止土地沙漠化及满足日益增长的市场需求,本文对该药的生产工艺进行研究。 本文通过两条路线成功地合成了(1R,2S)-(-)-麻黄碱。 其一 以2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)为关键中间体进行不对称转化拆分法(路线7.2) 其二 (S)-α-苯乙胺基取代物[(S,S)-55·HC1]的不对称诱导还原法(路线8) 第二法是正文的路线8,未见文献报道。以(S)-α-苯乙胺基取代化合物54的甲胺基,经一系列反应后成功地合成了(1R,2S)-(-)-麻黄碱。其关键技术在于利用溶解度的差异将非对映异构体(S,S)-55·HC1和(R,S)-55·HC1分离,并成功地将后者转化为前者;利用羰基α-不对称碳原子的诱导效应,(S,S)-55·HC1的还 海医药工业研究院博士学位论文 原产物儿乎全部为(R,S,S)一56。再经Leuckart反应甲基化、成盐、脱节后得 (IR,2习一(一)一麻黄碱...
摘要6-8
Abstract8
第一章 前言10-15
第二章 合成路线的选择和设计15-30
    一 合成路线的评析及研究路线的选择15-26
        (一) 以丙醛为原料15-16
        (二) 以苯甲醛为原料16-18
        (三) 以丙胺酸或α-溴代丙酸为起始原料18-21
        (四) 以(Z)-1-苯基—2—甲基乙烯为起始原料21
        (五) 以(1S，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇为起始原料21-23
        (六) 以扁桃酸为起始原料23
        (七) 以1-苯基-1-丙酮为起始原料23-26
    二 新合成路线的设计26-30
第三章 不对称转化拆分路线的研究30-70
    一 1-苯基-1-丙酮的合成研究30-31
    二 2-溴-1-苯基-1-丙酮的合成研究31-32
    三 2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)的合成32-43
        (一) 2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)合成方法的选择33-34
        (二) 合成方法的优化34-36
            1 甲胺化试剂的选择34-35
            2 反应时间的影响35
            3 缚酸剂的选择及甲胺用量的研究35-36
            4 搅拌速率以及加料速度的影响36
            5 相转移催化剂(PTC)的试用36
        (三) 副产物的分离及其生成机理的研究36-43
            1 2-羟基-1-苯基-1-丙酮(67)与1-苯基-1-羟基—2-丙酮(68)的生成机制37
            2 1-苯基1-甲胺基—2-丙酮(70)的生成机制37-41
            3 1-苯基-1，2-丙二酮(69)生成机制41-43
    四 2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)的拆分研究43-57
        (一) 拆分方法综述43-44
        (二) 不对称转化的实现44-46
        (三) 拆分方法的优化46-52
            1 溶剂对拆分的影响48-49
            2 搅拌的影响49
            3 拆分前(±)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮放置时间长短以及拆分过程中搅拌时间长短对结果的影响49-50
            4 溶剂含水量的影响50
            5 拆分剂用量的影响50-51
            6 拆分剂种类的影响51-52
        (四) 消旋方法的研究52-55
        (五) 2-二甲胺基-1-苯基-1-丙酮(95)及2-乙胺基-1-苯基-1-丙酮(96)的拆分研究55-57
    五 还原反应的工艺研究57-70
        (一) 还原方法的评析57-58
            1 催化氢化法57
            2 金属硼氢化物还原法57-58
            3 异丙醇铝还原法58
        (二) 还原反应的工艺优化58-62
            1 反应底物的稳定性58-60
            2 以Raney Ni催化还原[(S)-(-)-54]_2·(-)-DBTA60
            3 以KBH_4还原[(S)-(-)-54]_2·(-)-DBTA60-62
        (三) 还原产物中赤型与苏型的比例研究62-66
        (四) 反应产物的光学纯度分析66-70
第四章 不对称诱导还原路线的研究70-81
    一 以2-溴-1-苯基-1-丙酮(53)为起始原料(路线8)70-78
        (一) (S，S)-55·HCl的制备71-72
        (二) (R，S)-55构型转化研究72-74
        (三) (1R，2S)-(-)-麻黄碱的合成74-78
            1 (S，S)-55的还原研究74-76
            2 (R，S，S)-56的甲基化研究76-77
            3(1R，2S)-(-)-麻黄碱盐酸盐的合成77-78
    二 以1-苯基-1，2-丙二酮(51)为起始原料(路线9)78-81
第五章 实验部分81-103
全文总结103-105
参考文献105-109
致谢109-110
附图部分110-162

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